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Migliorare la sicurezza dei pazienti e ridurre gli sprechi: la lista dei farmaci da evitare

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Migliorare la sicurezza dei pazienti e ridurre gli sprechi: la lista dei farmaci da evitare
Antonino Cartabellotta, Corrado Iacono

Evidence 2014;6(9): e1000089 doi: 10.4470/E1000089

Pubblicato: 29 settembre 2014

Copyright: © 2014 Cartabellotta. Questo è un articolo open-access, distribuito con licenza Creative Commons Attribution, che ne consente l’utilizzo, la distribuzione e la riproduzione su qualsiasi supporto esclusivamente per fini non commerciali, a condizione di riportare sempre autore e citazione originale.


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Luigi A. Picaro

Medico Chirurgo, Vice President & Country Medical Director InterMune SRL
LPicaro@intermune.com

Nota su Pirfenidone contenuta nel numero di Settembre 2014 della pubblicazione “Evidence”

Egregio Sig. Direttore,
Il numero di Settembre 2014, riproducendo un articolo della rivista “Prèscrire”,  include Pirfenidone nella lista di farmaci che, come recita il titolo dell’articolo in cui la molecola viene menzionata, sarebbero “da evitare”.
Riteniamo che il dibattito scientifico non possa che giovare allo sviluppo delle conoscenze ed alla consapevolezza delle decisioni cliniche.
Per conseguire tali finalità e, in modo particolare, quando, come nel caso, si esprimono giudizi critici conclusivi e perentori, sia pure riprendendo  acriticamente giudizi espressi da altri, è indispensabile che l’esposizione dei fatti sia completa, imparziale, inclusiva degli elementi non solo di sostegno ma anche di contrasto al giudizio che si ritiene di esprimere, e coerenti al contesto territoriale, cosi che l’informazione indipendente sui medicinali assicuri, come prescrive la norma di riferimento (art 1 comma 4 del D.L.n. 323/1996) che “la prescrizione dei medicinali rimborsabili a carico del SSN sia conforme alle condizioni e limitazioni previste dai provvedimenti AIFA”.
La nota cui ci riferiamo e la sua fonte non appaiono rispettose di tali criteri. In esse, l’informazione fornita al lettore è inesatta ed incompleta.
Le saremmo grati se vorrà quindi pubblicare, a chiarimento e rettifica e a tutto vantaggio dei lettori della pubblicazione, le note allegate.
Restiamo in attesa di cortese conferma.

Cordiali saluti
Luigi A. Picaro

Pirfenidone (Esbriet), primo ed al momento unico farmaco disponibile in Europa per il trattamento della Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF), è stato approvato da EMA  nel Febbraio 2011 per l’utilizzo clinico in pazienti adulti affetti da malattia di grado da lieve a moderato. Il farmaco è stato approvato dai giorni scorsi anche dalla FDA per l’utilizzo clinico negli Stati Uniti d’America.  L’approvazione delle Autorità Regolatorie suddette è avvenuto in base ad una valutazione positiva del rapporto rischio/beneficio della molecola e sulla scorta di evidenze provenienti da un programma di sviluppo clinico ampio ed articolato che comprende, fino a questo momento, circa 1250 pazienti compresi negli studi realizzati da InterMune (studi 004 e 006 del programma “Capacity”(1) e studio 016 denominato “Ascend” (2)). A tali studi va aggiunto  il trial giapponese “SP3” che ha arruolato 200 pazienti complessivi (3). La numerosità di pazienti arruolati negli studi è di tutto rilievo, specie in considerazione della rarità della malattia e della sua prognosi infausta. 
La Capacità Vitale Forzata (FVC), scelta come endpoint  primario negli studi  con Pirfenidone, rappresenta  un misura affidabile, valida e rappresentativa della condizione clinica nell’IPF ed un indice altamente predittivo di mortalità(4-9). E’ stato infatti ampiamente dimostrato che riduzioni della FVC > 10% correlano con la prognosi del paziente. In particolare, qualora tale declino si manifesti in 6 mesi, la riduzione è predittiva di un aumentato rischio di mortalità ad un anno di circa 8 volte rispetto ai pazienti con FVC “stabile” (declino < 5%) (10). Inoltre, un declino della FVC del 2 – 6% viene definito come “differenza minima clinicamente significativa”. Pertanto, anche riduzioni minime nella percentuale di FVC hanno un impatto significativo sull’outcome del paziente (11).
L’effetto positivo di Pirfenidone sulla funzione polmonare, misurata come anzidetto, era  già risultato evidente nello studio giapponese (SP3), che aveva mostrato anche un impatto positivo del farmaco sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS)(3).
Negli studi 004 e 006 (1), Pirfenidone ha mostrato di ridurre il declino della funzione polmonare con un effetto risultato pienamente significativo nel primo studio (004) e, sia pur presente, non statisticamente significativo nello 006. E’ importante sottolineare che nel braccio Pirfenidone dello studio 004  un numero di pazienti significativamente inferiore rispetto al braccio placebo ha mostrato un declino categorico percentuale della FVC >10%  ed il rischio di progressione della malattia o di decesso nel braccio Pirfenidone è risultato ridotto del 36%. L’analisi “pooled” dei due studi, costruiti in modo che tale valutazione fosse possibile, oltre a confermare il positivo effetto del farmaco sul declino dell’FVC (p=0.005), ha mostrato una riduzione del 30% del declino categorico dell’FVC > 10% (p=0.03), una riduzione del rischio di morte o progressione della malattia (HR 0.74, p=0.025) ed una riduzione del 31% del declino medio della distanza percorsa durante il 6MWT  (p>0.001), parametro associato al rischio di mortalità.
Una metanalisi realizzata dal network Cochrane (12), che ha considerato i 3 studi citati in precedenza, ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da  progressione della malattia (PFS) con Pirfenidone. In particolare, il farmaco riduce il rischio di progressione della malattia del 30% (HR=0.70, 95%CI 0.56 – 0.88, p=0.002).
Le evidenze suddette sono risultate ampiamente confermate e ulteriormente rafforzate dallo studio “ASCEND” (2), i cui risultati sono stati pubblicati nel Maggio 2014 sul New England Journal of Medicine. Come i precedenti studi 004 e 006, si tratta di un trial internazionale, multicentrico, realizzato in doppio cieco, controllato vs placebo. I requisiti richiesti per l’arruolamento e, di conseguenza, la popolazione studiata in questo trial risultavano molto simili rispetto agli studi 004 e 006. I pazienti arruolati complessivamente sono stati 555.  L’endpoint  primario di questo trial (variazione a fine studio rispetto al basale del valore della percentuale predetta dell’FVC) è stato  pienamente raggiunto, con alto grado di significatività (p< 0.001). Nel braccio Pirfenidone si è inoltre registrata una riduzione del 47.9% nella percentuale di pazienti  deceduti  o con declino dell’FVC >10%. Sempre nel braccio Pirfenidone è stato osservato un incremento relativo pari al 132.5% nella percentuale di pazienti che non mostravano alcun declino dell’FVC rispetto al braccio di controllo. Identico risultato positivo è stato raggiunto sugli endpoint secondari di efficacia “pre –specificati” (variazione nella distanza percorsa con il test del cammino – p=0.04, e rischio di morte o progressione della malattia – riduzione del 43% nel braccio Pirfenidone , HR 0.57; 95%CI 0.43 – 0.77, p<0.001).
Lo studio Ascend ha quindi confermato che il trattamento con Pirfenidone riduce in modo significativo la progressione della malattia, come dimostrato dal rimarchevole effetto del farmaco sull’ FVC, sul test del cammino e sul  “progression free survival”.
Lo studio Ascend è stato disegnato con l’obiettivo di poter effettuare un’analisi “pooled”, che è risultata quindi pre–specificata, con gli studi 004 e 006. Da questo punto di vista, con una casistica complessiva di 1.247 pazienti, Pirfenidone  ha mostrato un effetto positivo statisticamente significativo sulla mortalità da tutte le cause (p=0.01) e sulla mortalità da IPF (p= 0.006) Nessuno degli altri farmaci studiati fino a questo momento per il trattamento dell’IPF ha mostrato un impatto positivo sulla mortalità dei pazienti.
Tutti gli studi suddetti hanno confermato che Pirfenidone è un farmaco sicuro e  generalmente ben tollerato. Nell’ampia casistica disponibile, gli eventi avversi sono risultati generalmente di entità lieve o moderata e raramente hanno comportato l’interruzione del trattamento (1,2,3).
Un’elevazione dei valori di transaminasi > 3 volte è stato osservato nel 4% dei pazienti trattati negli studi 004 e 006 e nel 2.9% nello studio Ascend. Da questo punto di vista, la scheda tecnica del farmaco contiene chiare indicazioni su come gestire eventuali  segni di tossicità epatica (13). Le reazioni di fotosensibilità che a volte possono essere osservate, sono evitabili con pochi e semplici accorgimenti. E’ inoltre sempre possibile, a discrezione del medico, ridurre temporaneamente la dose del farmaco (13).
Una revisione dei dati di sicurezza del farmaco, pubblicata  alcune settimane or sono  e che ha compreso i dati della popolazione integrata (789 soggetti) proveniente da quattro studi clinici (i due studi “Capacity”, uno studio  in aperto in corso negli USA – studio 002 ed uno studio “open label extension” – studio 012, che arruola i pazienti che hanno completato gli studi Capacity (14)), ha confermato, anche nel lungo termine, il positivo profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco. E’ importante osservare come l’esposizione totale cumulata della popolazione integrata era significativa e  pari a 2059 PEY (person exposure years), che la durata mediana del trattamento con Pirfenidone era pari a 2.6 anni  (range 1 settimana – 7,7 anni)e  che 175 dei pazienti arruolati avevano ricevuto trattamento con il farmaco per un periodo pari o superiore a 4 anni.
Le evidenze successive alla commercializzazione del farmaco in Europa, Canada e Giappone confermano ulteriormente quanto già emerso nel corso degli studi clinici in tema di sicurezza del prodotto. Occorre doverosamente osservare che tale positivo profilo di sicurezza del farmaco deve essere ancor più apprezzato se lo si contestualizza alla grave situazione  clinica nella quale il farmaco  stesso viene usato ed alla frequente presenza, nei pazienti affetti da IPF, di altre malattie.
In base alle evidenze disponibili  è possibile affermare che Pirfenidone rappresenta un significativo passo in avanti nel trattamento di una malattia grave ed a prognosi infausta, quale l’IPF è.  Pirfenidone riduce il declino della funzionalità polmonare e la mortalità da IPF e da tutte le cause in pazienti adulti con fibrosi polmonare idiopatica di grado da lieve a moderato, con un profilo di sicurezza e tollerabilità soddisfacente.
Pirfenidone è al momento l’unica opzione terapeutica approvata in Europa ed in Italia per l’utilizzo in questi pazienti. 
Si fa presente infine che, secondo quanto concordato con AIFA al momento della definizione delle condizioni di rimborsabilità del farmaco, Pirfenidone è soggetto al sistema di rimborso cosiddetto di “Success Fee” (15-16). In base a tale accordo, il costo del trattamento con il farmaco è interamente a carico dell’Azienda produttrice fino a quando, a 6 mesi dall’inizio del trattamento e previa rivalutazione del paziente da parte dello specialista, non venga verificato il successo del trattamento stesso. Da questo punto di vista, la FVC è stato ritenuto il parametro di riferimento per la valutazione di tale efficacia.

Bibliografia

  1. Noble PW, Lancet. 2011;377(9779): 1760–9.
  2. King TE, N Engl J Med. 2014; 370:2083-92.
  3. Taniguchi H, Eur Respir J. 2010;35(4):821–829.
  4. Collard HR, Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 538–42.
  5. Flaherty KR, Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 543–48.
  6. Jegal Y, Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 639–44.
  7. King TE Jr, Chest 2005; 127: 171–77.
  8. Zappala CJ, Eur Respir J 2010; 35: 830–36.
  9. du Bois RM, Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: A1114 (abstr).
  10. du Bois RM, Am J Respir Crit Care Med. 2011 Aug 15;184(4):459-66.
  11. du Bois R, Am J Respir Crit Care Med Vol 184. pp 1382–1389, 2011.
  12. Spagnolo P et al. The Cochrane Library 2010; Issue 9.
  13. Esbriet SmPc, 2013.
  14. Valeyre D et al, Respirology 2014; 19:740-7
  15. G.U. del 14.06.2013 serie generale n.138
  16. Sito web: www.agenziafarmaco.it

Conflitti di interesse

Non dichiarato


Maurizio D'Incalci

Medico Chirurgo, Direttore Dipartimento di Oncologia, IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
maurizio.dincalci@marionegri.it

Gent.mo Editor,
faccio riferimento alla recente pubblicazione su Evidence, traduzione di un articolo apparso su Prescrire. Come ricercatore da anni impegnato nella ricerca di base e clinica, desidero segnalare che la trabectedina non dovrebbe essere riportata nella lista dei farmaci da evitare. Credo che in base alla letteratura disponibile non si possa infatti sostenere quanto scritto nell’articolo: "trabectedina non ha mostrato una reale efficacia nei trial comparativi e presenta elevata frequenza e gravità di effetti avversi gastrointestinali, ematologici, epatici e muscolari. È sconsigliabile aggiungerlo alla chemioterapia a base di platino per il tumore ovarico. Nei pazienti con sarcomi dei tessuti molli, se la chemioterapia è inefficace meglio optare per un’adeguata terapia di supporto".

Vorrei qui indicare alcuni dati della letteratura che sono sicuro vorrete considerare per proporre una correzione alla lista. Penso infatti che vi siano sufficienti prove per affermare che trabectedina sia un farmaco efficace in  seconda linea in pazienti con carcinoma dell’ovaio e con sarcomi delle parti molli, con una tollerabilità accettabile.

Per quanto riguarda il tumore ovarico la fase III OVA-301 ha dimostrato come la combinazione di trabectedina e doxorubicina liposomiale peghilata (PLD) sia più efficace di PLD da sola in pazienti che recidivano dopo la prima linea terapeutica con regimi a base di platino. Nei pazienti che recidivavano tra 6 e 12 mesi dopo la fine della prima terapia con un regime contenente platino, la sopravvivenza mediana era di 22,4 mesi nel braccio di trabectedina e PLD vs 16,4 mesi nel braccio di PLD da sola (Monk et al, J Clin Oncol 2010 28:3107; Poveda et al, Cancer Treat Rev 2014 40:366-75). Un aumento di sopravvivenza di 6 mesi in questi pazienti non mi sembra un risultato trascurabile.

Si tenga presente che l’anticorpo anti-VEGF bevacizumab che è ampiamente utilizzato nella terapia dei carcinomi dell’ovaio ha un dimostrato effetto nell’aumentare la Progression Free Survival (PFS) di qualche mese ma non vi sono dimostrazioni che induca un aumento di sopravvivenza in pazienti con carcinoma dell’ovaio.
Per quanto riguarda i sarcomi delle parti molli  l’attività di trabectedina è stata documentata in molte fasi II che hanno portato l’European Society of Medical Oncology (ESMO) a consigliarne l’impiego nelle loro linee guida. L’efficacia di trabectedina come trattamento dei sarcomi delle parti molli dopo il fallimento (o controindicazione) della terapia con antracicline ed ifosfamide è stata confermata in numerosi studi osservazionali che comprendevano una grande coorte di alcune centinaia di casi del registro francese (Blay et al, BMC Cancer 2013 13:64).
Recentemente in uno studio giapponese di fase III in pazienti con sarcomi delle parti molli con translocazioni cromosomiche, resistenti ad altri regimi terapeutici il trattamento con trabectedina produceva un aumento di PFS di 5,6 mesi rispetto a 0,9 mesi con terapia di supporto (HR 0.07 p<0.0001) con anche un evidente aumento di sopravvivenza. La mediana della sopravvivenza era di 8 mesi per i pazienti con terapia di supporto, molto maggiore ma non ancora quantificabile per i pazienti in trattamento con trabectedina perché la maggioranza di loro era ancora viva (Takahashi JCO Abs N°1000524).

Per quanto riguarda la tossicità del farmaco una review sulla safety che includeva 1132 casi trattati in diverse fasi II pubblicata nel 2012 (Le Cesne et al, Invest New Drugs 2012 30:1193-1202) indica come il farmaco abbia una tollerabilità ragionevole e possa essere somministrato per periodi prolungati senza evidenza di alcuna tossicità cumulativa. L’interruzione del trattamento per tossicità avveniva nel 10,2% dei casi. La percentuale di morti per cause che erano correlate al farmaco era dello 1,3%.
Il farmaco produceva nella maggioranza dei pazienti un aumento delle transaminasi con un picco a 5-7 giorni dal trattamento reversibile entro il giorno 15 dal trattamento. L’aumento sembrava essere minore nei cicli successivi di terapia confermando l’assenza di tossicità cumulativa.
Il farmaco causava neutropenia associata a febbre solo nell’1,9% dei casi.  L’interruzione della terapia per neutropenia era del 4,2%.
L’alopecia veniva registrata nel 3.7% dei casi e generalmente era di entità modesta, la tossicità renale nel 2,4% e cardiaca nell’1,5%. Il farmaco non sembra essere neurotossico. Questo quadro è certamente favorevole se viene comparato con altre terapie in pazienti oncologici comparabili. Ad esempio il trattamento con Doxorubicina e Ifosfamide, che sono i due principali farmaci utilizzati nella terapia dei sarcomi delle parti molli provoca neutropenia severa (grado 3-4) nell’85-100% dei casi rispettivamente, neutropenia febbrile nel 29-40% rispettivamente, tossicità cardiaca nel 5-10% dei casi con doxorubicina, neurotossicità nel 10-30% rispettivamente, alopecia nel 100% e morti tossiche in un range da 0 a 4 % per entrambi i farmaci (Verweij et al J Clin Oncol 2001 37:870-877; Nielsen et al , Eur J Cancer 2000 36:61-67; Judson et al Eur J Cancer 2001 37:870-877; Le Cesne et al J Clin Oncol 1995 13:1600-1608).

Mi sembra importante sottolineare che in un campo medico difficile come quello dell’oncologia sia fondamentale non dare messaggi che non sono consistenti con la letteratura scientifica perché questo può togliere ai pazienti la possibilità di avere dei trattamenti da cui possano trarne un beneficio.
Certamente per patologie rare ed eterogenee come quella dei sarcomi delle parti molli (che comprendono più di 50 malattie diverse), il grado di evidenza è sempre non del tutto soddisfacente, ma questo si applica anche a tutte le altre terapie che vengono attuate in questa patologia.

Bibliografia

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Conflitti di interesse

Non dichiarato


Chiara Lestuzzi

Medico Chirurgo, UO Cardiologia, CRO - Centro di Riferimento Oncologico - Aviano (PN)
clestuzzi@cro.it

Ho letto con interesse l’articolo sui farmaci da non prescrivere, sulla base delle indicazioni della rivista francese Prescrire. Su alcuni farmaci avrei però degli appunti da fare, anche sulla base di bibliografia più recente di quella riportata dalla rivista. 
La terapia dei sarcomi delle parti molli si basa essenzialmente sull’uso di antracicline (doxorubicina, epidoxorubicina); farmaci che hanno una tossicità cardiovascolare ben riconosciuta e che aumenta con le dosi cumulative somministrate nell’arco della vita; in linea di massima è consigliabile non superare la dose cumulativa di 300 mg/mq di doxorubicina (Adriamicina) nell’ adulto; nei giovani <18 anni la dose dovrebbe essere anche minore (Grimer 2010, Lipshulz 2013, Le Cesne 2014).  La frase "Nei pazienti con sarcomi dei tessuti molli, se la chemioterapia è inefficace meglio optare per un’adeguata terapia di supporto." è assurda. Nei sarcomi delle parti molli non esiste la "terapia di supporto": senza terapia il tumore cresce  e il paziente muore.  Si possono usare chirurgia e/o radioterapia, ma qualora queste non siano possibili, rimane solo la chemioterapia.  La dose di antracicline utilizzata nei sarcomi metastatici  in prima linea è generamente alta, per cui in caso di recidiva in seconda linea si può usare (in alcuni tumori) la Trabectedina (Rastrelli 2014). La  Trabectedina ha un meccanismo d’azione diverso dalle  antracicline e in due recentissimi articoli il  rapporto efficacia/tossicità della trabectedina è descritto come buono (D’Incalci 2014, Leporini 2014).

Avrei anche qualcosa da ridire sull’Ivabradina e sull’affermazione "Nello scompenso cardiaco evitare di aggiungere un altro farmaco ad un regime ottimizzato di trattamento, oppure utilizzare un beta-bloccante di provata efficacia nel ridurre la mortalità". Nella mia  pratica clinica molti pazienti con disfunzione ventricolare/scompenso e tachicardici semplicemente non tollerano (per ipotensione) il betabloccante (o dosi di betabloccante adeguate a controllare la frequenza cardiaca) e in questi pazienti l’ivabradina è utilissima. Indipendentemente dall’effetto sulla mortalità, la cenestesi dei pazienti migliora sicuramente, e questo effetto non è senza rilievo; inoltre, l’ivabradina può essere utile per contrastare la tachicardia indotta da farmaci inotropi utilizzati nello scompenso cardiaco acuto  (Abdel-Salam 2014, Lattuca 2014). Tra dire che un farmaco non è di prima scelta e va prescritto solo in casi selezionati (cioè invitare a non abusare) e metterlo in un lista di farmaci da evitare ce ne corre! Tant’è vero che l’ Ivabradina è inserita  (classe II A, livello di evidenza B)  nei farmaci indivcati nello scompenso cardiaco per pazienti con frazione di eiezione ridotta, frequenza cardiaca elevata e persistenza di sintomi, in aggiunta alla  terapia  betabloccante ottimizzata (o tollerata) (McMurray 2012).

Quanto alla Vareniciclina, che secondo Prescrire "Può causare depressione, suicidio, gravi rash cutanei (tra cui sindrome di Stevens-Johnson) e disturbi cardiaci (angina, infarto del miocardio, fibrillazione atriale)", una metanalisi Cochrane riportava una discreta efficacia (sia da sola e migliore in associazione con i cerotti di nicotina)  senza importanti effetti collaterali  (Cahill 2013).

Bibliografia

  • Abdel-Salam Z, Rayan M, Saleh A, Abdel-Barr MG, Hussain M, Nammas W. If current inhibitor ivabradine in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: impact on the exercise tolerance and quality of life. Cardiol J. 2014 Sep 2.
  • Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster T. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database Syst  Rev. 2013 May 31;5: Review
  • D’Incalci M, Badri N, Galmarini CM, Allavena P. Trabectedin, a drug acting on both cancer cells and the tumour microenvironment. Br J Cancer. 2014;111:646-50.
  • Grimer R, Judson I, Peake D, Seddon B. Guidelines for the management of soft tissue sarcomas. Sarcoma; 2010:1-15
  • Lattuca B, Roubille F. Ivabradine: A promising drug in cardiogenic shock to prevent the undesirable sinus tachycardia induced by dobutamine? Int J Cardiol. 2014 Sep 28.
  • Le Cesne A, Ouali M, Leahy MG, et al. Doxorubicin-based adjuvant chemotherapy in soft tissue sarcoma: pooled analysis of two STBSG-EORTC phase III clinical trials. Ann Oncol. 2014 Oct 6.
  • Leporini C, Patanè M, Saullo F, et al. A Comprehensive Safety Evaluation of Trabectedin and Drug-Drug Interactions of Trabectedin-Based Combinations. BioDrugs. 2014 Sep 11.
  • Lipshultz SE, Cochran TR, Franco VI, Miller TL. Treatment-related cardiotoxicity in survivors of childhood cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Dec;10(12):697-710.
  • McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al; The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):803-69.
  • Rastrelli M, Tropea S, Basso U, Roma A, Maruzzo M, Rossi CR. Soft Tissue Limb  and Trunk Sarcomas: Diagnosis, Treatment and Follow-up. Anticancer Res. 2014 Oct;34(10):5251-5262. Review.

Conflitti di interesse

Nessuno dichiarato


Ermanno Paternò

Executive Medical Director
epaterno@amgen.com

Spett. Fondazione GIMBE
All’att.ne dell’egregio Dr. Cartabellotta e Dr. Iacono

Cari Dr. Cartabellotta e Dr. Iacono,
Scrivo in riferimento alla pubblicazione a vostra firma, dal titolo “Migliorare la sicurezza dei pazienti e ridurre gli sprechi: la lista dei farmaci da evitare”, pubblicato on-line su www.evidence.it il 29 settembre 2014.

Tra i prodotti citati come “da evitare”, figuravano due farmaci sviluppati e commercializzati da Amgen: panitumumab, anticorpo monoclonale anti-EGFR indicato per la terapia del tumore metastatico del colon retto e denosumab, anticorpo monoclonale anti-RANKL indicato per la terapia dell’osteoporosi.

Le considerazioni riportate nell’articolo sono riprese da articoli pubblicati dalla rivista Prescrire International nel febbraio del 2013 e più indietro ancora nel 2011 e nel 2012.

Nel citato articolo al paragrafo 1. Oncologia, si relaziona su panitumumab in questi termini:

  • panitumumab – nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto non ha alcun impatto sulla sopravvivenza; circa il 90% dei pazienti ha sperimentato effetti avversi, tra cui lesioni cutanee severe che a volte evolvono in infezioni fatali, disordini gastrointestinali e oculari, polmonite interstiziale e reazioni di ipersensibilità. È sconsigliabile aggiungere panitumumab a regimi chemioterapici ben sperimentati, come a quelli a base di fluorouracile, in monoterapia o in combinazione con altri citotossici (Panitumumab adjunctive therapy. No place in either first- or second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Prescrire Int 2013; 22:120).


A tale riguardo vorremmo precisare che:

  • Panitumumab è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con cancro colo-rettale metastatico (mCRC) RAS wild-type; per RAS WT si intende privo di mutazioni nei geni KRAS (esoni 2, 3, e 4) e NRAS (esoni 2, 3, e 4) (Vectibix®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto). L’identificazione progressiva nel tempo dei pazienti responder (in prima istanza i pazienti KRAS WT, successivamente i pazienti RAS WT) è stata possibile grazie agli studi condotti da Amgen.
  • Panitumumab è stato studiato in tre grandi trial randomizzati e controllati di fase III: in associazione con i regimi chemioterapici  FOLFOX4 nella terapia di 1° linea del  mCRC (studio PRIME-20050203); in associazione con FOLFIRI nella terapia di 2° linea del mCRC in pazienti che hanno ricevuto in prima linea chemioterapia a base di fluoropirimidine, escludendo irinotecan (studio 20050181); in monoterapia dopo fallimento di regimi terapeutici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan (studio 20020408);
  • Nello studio PRIME-20050203 in prima linea, la PFS nei pazienti RAS WT in trattamento con panitumumab  + FOLFOX4 è stata significativamente più lunga rispetto a quelli in trattamento con solo FOLFOX4, con una mediana di 10,1 mesi vs 7,9 mesi rispettivamente tra i due gruppi (HR 0,72 [IC95%: 0,58 – 0,90] p = 0.004). Il beneficio assoluto mediano di 2,2 mesi può essere ritenuto clinicamente rilevante. (Douillard et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34).
  • Nella popolazione RAS WT dello studio PRIME-20050203 è stato anche dimostrato un importante aumento dell’OS nei pazienti che hanno ricevuto panitumumab+FOLFOX4 rispetto al braccio di controllo FOLFOX4, con una mediana di 26,0 mesi vs 20,2 mesi rispettivamente tra i due gruppi (HR 0.78; IC 95%: 0,62-0.99; p = 0.043). Il beneficio assoluto mediano di 5,8 mesi è da ritenersi clinicamente significativo. Contrariamente a quanto ritroviamo nel vostro articolo ed in quello di Prescrire, il prodotto ha uno dei più ampi margini di attività sull’OS verso la chemioterapia da sola, tra i biologici approvati nel mCRC (Douillard et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34).
  • Nello studio 20050181, nel trattamento di seconda linea, la PFS nei pazienti RAS WT in trattamento con panitumumab+FOLFIRI è stata significativamente più lunga rispetto a quelli in trattamento con solo FOLFIRI: 6,4 mesi vs 4,6 mesi rispettivamente, tra i due gruppi (HR 0,70 [IC95%: 0.54–0.91]p = 0.006). Negli stessi pazienti la OS  mediana del braccio panitumumab era di 16,2 mesi vs 13,9 mesi del gruppo di controllo (HR 0.81; IC 95%: 0,63-1,03; p = 0.08). (Peeters et al. Journal of Clinical Oncology 2014; 32(15; May 20 supplement):3568).
  • Nella popolazione RAS WT dello studio 20020408 nel trattamento di terza linea, la PFS mediana del braccio panitumumab  era di 14.1 settimane vs 7 settimane del gruppo di controllo (HR = 0.36 [95% CI, 0.25–0.52] p < 0.001] (Patterson et al. J Clin Oncol 2013; 31(supplement); abstr 3617).
  • La tossicità cutanea, condivisa con la classe degli anti-EGFR, è l’evento avverso maggiormente riportato nell’uso di panitumumab. Queste reazioni, correlate agli effetti farmacologici di panitumumab, per la maggior parte sono di entità lieve o moderata, nel 25% dei casi di natura grave (grado 3 secondo l’NCI-CTC). Reazioni cutanee di grado 4 secondo l’NCI-CTC che possono mettere in pericolo di vita il paziente sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti che hanno ricevuto panitumumab+chemioterapia. Questo tipo di tossicità può essere gestito seguendo le raccomandazioni contenute nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Vectibix®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto).
  • Rispetto ai regimi chemioterapici dei bracci di confronto è stato riportato un aumento relativamente modesto dell’incidenza di diarrea, ipomagnesemia e astenia. Queste tossicità portano poco frequentemente all’interruzione permanente di panitumumab o della chemioterapia (Vectibix®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto).
  • Il trattamento con panitumumab è stato associato ad una incidenza molto bassa di reazioni da infusione infusione , riportate circa nel 4% dei pazienti trattati con Vectibix, di cui < 1% ha avuto un carattere grave. (Vectibix®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto).
  • I pazienti con polmonite interstiziale o fibrosi polmonare pregressa o in atto sono stati esclusi dagli studi clinici. Casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), sia con esito fatale che non fatale, sono stati riportati negli studi clinici su popolazioni non caucasiche (Vectibix®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto).
  • Il profilo rischio/beneficio del farmaco è migliorato a seguito della selezione dei pazienti candidabili al trattamento in base allo stato mutazionale di RAS (Douillard et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34).


Nel paragrafo 5.2 Osteoporosi dell’articolo si relaziona su denosumab in questi termini:
denosumab – anticorpo monoclonale con efficacia molto modesta nel prevenire le fratture da osteoporosi; mancano inoltre prove del suo impatto nella “perdita ossea” associate al tumore alla prostata. Comporta un rischio eccessivo di effetti avversi, tra cui mal di schiena, dolore muscolo-scheletrico e gravi infezioni (compresa endocardite), conseguenti agli effetti immunosoppressivi (Denosumab. limited efficacy in fracture prevention, too many adverse effects. Prescrire Int 2011;20:145-8. Denosumab and bone metastases. No better than a bisphosphonate. Prescrire Int 2012;21:204-6). Non esiste alcun farmaco soddisfacente per la “perdita ossea”.

A tale riguardo vorremmo precisare che:

  • Nello studio pivotale di efficacia sulle fratture ossee da fragilità in donne affette da osteoporosi postmenopausale (studio FREEDOM), denosumab somministrato per un periodo di 3 anni ha ridotto significativamente il rischio di nuove fratture vertebrali, non vertebrali e di femore, con riduzione del rischio relativo (RRR) del 68%, 20% e 40% rispettivamente, rispetto al gruppo di controllo con placebo (Cummings SR et al. N Engl J Med 2009; 361: 756-65). Analisi ulteriori, sia pianificate che post hoc, hanno dimostrato che denosumab riduce il rischio di frattura in entità simile nelle varie fasce di rischio di frattura (Boonen S et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1727-36).
  • Studi clinici di confronto tra denosumab e bisfosfonati (alendronato (Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010; 25(1):72-81. Brown JP et al. J Bone Miner Res 2009; 24(1):153-161), risedronato (Roux C et al. Bone 2014; 58:48-54) e ibandronato (Recknor C et al. Obstet Gynecol 2013; 121(6):1291-1299) sull’efficacia sulla BMD hanno evidenziato un aumento progressivo e continuo della BMD di entità significativamente maggiore nel braccio di denosumab.
  • L’efficacia nel ridurre il rischio fratturativo anche nel lungo termine è stata dimostrata con dati di 8 anni di follow up dei pazienti ammessi agli studi registrativi (Papapoulos S et al. J Bone Miner Res 2013; 28(Suppl 1):S503 (LB-MO26)), i quali evidenziano inoltre un continuo aumento della BMD nei vari siti, con una numerosa coorte di pazienti che riesce a raggiungere un T-score superiore a -2,5, fuori dalla fascia di diagnosi di osteoporosi (Ferrari S et al. J Bone Miner Res 2014; 29(Suppl 1):S113; FR0391).
  • Oltre che nell’osteoporosi postmenopausale e maschile, denosumab ha dimostrato efficacia nell’indurre un significativo aumento della BMD in tutti i distretti corporei analizzati e una significativa riduzione di fratture vertebrali (1,5 vs. 3,9%, p = 0,006) in uno studio su 1468 uomini sottoposti a terapia ormonale a seguito di diagnosi di carcinoma della prostata (CTIBL maschile) (Smith MR et al N Engl J Med 2009; 361:745-55). Risultati positivi sono disponibili anche nella CTIBL femminile in pazienti con perdita di massa ossea conseguente all’assunzione di inibitori dell’aromatasi (Ellis CK et al. J Clin Oncol 2008; 26:4875-4882).
  • Il rapporto rischio/beneficio si conferma favorevole alla luce dei dati più recenti di esposizione al farmaco su vasta scala (>1.250.000 pazienti/anno) (Periodic Benefit Risk Evaluation Report (PBRER)/Periodic Safety Update Report (PSUR) n. 07  for Denosumab (Prolia) periodo di riferimento 27 maggio 2013 - 26 settembre 2013).
  • Eventi avversi gravi come ipocalcemia severa e ONJ, sono ad incidenza rara nell’impiego in OP, e prevenibili in larga misura con l’attenta osservanza delle precauzioni elencata nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Prolia®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto).
  • Nello studio registrativo, l’incidenza complessiva di neoplasie e di infezioni, anche gravi, è risultata simile fra il gruppo trattato con denosumab e il gruppo placebo. Le infezioni opportunistiche, anche gravi, sono risultate rare e bilanciate tra i due gruppi di trattamento, così come le infezioni che hanno comportato il decesso (Cummings SR et al. N Engl J Med 2009; 361:756-65). L’esperienza post-marketing ormai documentata da 7° PSUR, non ha evidenziato un segnale di incremento di infezioni o neoplasie (Periodic Benefit Risk Evaluation Report (PBRER)/Periodic Safety Update Report (PSUR) n. 07 for Denosumab (Prolia) periodo di riferimento 27 maggio 2013 - 26 settembre 2013).
  • Il dato clinico appare in linea con l’evidenza preclinica circa un ruolo non essenziale, ma ridondante del RANKL/RANK nella regolazione del sistema immunitario (Watts NB et al. Osteoporos Int 2012; 23:327–337).
  • La reversibilità dell’azione farmacologica di denosumab (Adami S et al. J Bone Joint Surg Am. 2012; 94:2113-9) conferisce al prodotto una potenziale maggiore flessibilità nella gestione degli eventi avversi.
  • Circa l’inesistenza di farmaci soddisfacenti per la perdita ossea, ci rifacciamo alle linee guida delle società scientifiche nazionali (SIOMMMS 2012: Linee Guida per la Diagnosi, Prevenzione e Terapia dell’Osteoporosi) ed internazionali (Kanis JA et al. Osteoporos Int 2013; 24:23-57) per un inquadramento preciso di quello che la terapia medica può oggi offrire ai pazienti.


Sulla base di queste considerazioni ci appaiono  improprie le conclusioni che avete tratto sui nostri prodotti, la cui documentazione e qualità dell’evidenza è allineata ai più moderni standard scientifici e regolatori.

Amgen rimane impegnata nella costante valutazione del rapporto rischio/beneficio dei propri prodotti, con tempestive comunicazioni alle autorità regolatorie ed alla classe medica quando ne sia il caso.

Condividiamo con GIMBE il principio del primato della medicina dell’evidenza e speriamo di avere fatto cosa gradita ai vostri lettori sottoponendovi le nostre precisazioni.

Cordialmente

Ermanno Paternò
Direttore Medico Amgen Italia

Bibliografia

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