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Trial clinici: quanto spreco!

Editoriale

Trial clinici: quanto spreco!
Non registrati, interrotti, non pubblicati, distorti e irrilevanti
Antonino Cartabellotta, Corrado Iacono, Sandra Petraglia, Luca Pani

Evidence 2015;7(3): e1000107 doi: 10.4470/E1000107

Pubblicato: 30 marzo 2015

Copyright: © 2015 Cartabellotta. Questo è un articolo open-access, distribuito con licenza Creative Commons Attribution, che ne consente l’utilizzo, la distribuzione e la riproduzione su qualsiasi supporto esclusivamente per fini non commerciali, a condizione di riportare sempre autore e citazione originale.

I trial clinici controllati e randomizzati costituiscono il gold standard della ricerca per valutare l’efficacia degli interventi sanitari, ma la loro reale utilità per la comunità scientifica e per l’assistenza sanitaria è condizionata da sprechi che possono influenzarli negativamente a vari livelli, in quanto possono essere non registrati, interrotti, non pubblicati, distorti o semplicemente irrilevanti (1).

  • Trial non registrati. Circa il 40% dei trial pubblicati non è mai stato registrato (2,3,4,5). Considerato che questa stima non può tenere conto delle sperimentazioni non registrate e mai pubblicate, un enorme numero di trial sono andati completamente perduti: sino alla fine degli anni ‘90 perché non esistevano i registri di trial; successivamente perché non esiste alcun obbligo alla registrazione delle sperimentazioni cliniche, che rimane una decisione volontaria di ricercatori e sponsor, anche se oggi è fortemente sostenuta da più parti: Dichiarazione di Helsinki (6), International Committee of Medical Journal Editors (7), World Health Organization (8), US National Institutes of Health (9), European Medicines Agency (10,11), AllTrials (12).
  • Trial interrotti. Una considerevole percentuale, difficile da quantificare, di sperimentazioni cliniche non è mai stata completata. Talvolta l’interruzione è la scelta migliore, come nel caso di trial che si rivelano inutili dopo il loro avvio perché emergono nuove e conclusive evidenze sugli interventi in studio. In altri casi, invece, l’interruzione è dovuta all’incapacità di reclutare un numero sufficiente di partecipanti, criticità che in genere emerge dopo alcuni mesi dall’avvio della sperimentazione (13). Tuttavia, nella maggior parte dei casi l’interruzione dei trial potrebbe essere evitata prestando maggiore attenzione alla pianificazione e alle valutazioni iniziali sul reclutamento prima di avviare lo studio.
  • Trial non pubblicati. Il problema della mancata pubblicazione dei trial completati è noto da oltre 20 anni, è ampiamente documentato in letteratura (14,15,16), ma non è mai stato risolto in maniera definitiva. Una revisione sistematica condotta dal NHS National Institute for Health Research ha documentato che circa il 50% dei trial condotti sui farmaci, anche se completati, non vengono mai pubblicati per esteso dalle riviste biomediche e che i trial con risultati positivi hanno il doppio delle probabilità di essere pubblicati rispetto a quelli con risultati negativi (17). Questi fenomeni riguardano tutti i trial, indipendentemente dal numero di pazienti arruolati, dal paese in cui viene condotta la sperimentazione clinica, dalla fase di sviluppo di un farmaco o dalla fonte di finanziamento istituzionale o commerciale. Indipendentemente dalla pubblicazione sulle riviste biomediche, la campagna AllTrials chiede di rendere pubblicamente disponibile, entro un anno dalla conclusione del trial, una sintesi dei risultati dove il trial è stato registrato.
  • Trial distorti. Paradossalmente, i trial pubblicati rappresentano l’anello debole delle conoscenze: infatti, consistenti evidenze dimostrano che molto spesso solo alcuni degli outcome previsti nel protocollo vengono riportati e molti di questi vengono manipolati durante l’analisi e il reporting (18). Inoltre, le deduzioni dei ricercatori tendono a enfatizzare i benefici e a minimizzare i rischi degli interventi sanitari, con conseguente distorsione del loro profilo rischio-beneficio (19).
  • Trial irrilevanti. Molte sperimentazioni cliniche, registrate o meno, completate o meno e pubblicate o meno, rappresentano uno spreco perché i quesiti a cui rispondono e/o gli outcome misurati sono clinicamente irrilevanti (20). Se si considera il numero di trial avviati ogni anno, la scarsa rilevanza clinica rappresenta la causa principale degli sprechi della ricerca.

Oggi l’intero processo della conduzione delle sperimentazioni cliniche dovrebbe essere caratterizzato da una maggiore accountability (1): i ricercatori che avviano una sperimentazione dovrebbero essere rintracciabili per fornire informazioni sullo status della ricerca, in particolare sui trial non pubblicati e su quelli di cui non si conosce l’esito. I trial controllati dovrebbero essere adeguatamente randomizzati (attualmente oltre la metà di quelli pubblicati non lo sono) e utilizzare varianti metodologiche coerenti con il loro obiettivo. Dovrebbero rispondere a quesiti rilevanti per pazienti e cittadini, che hanno il diritto di essere realmente informati — da revisioni sistematiche delle evidenze disponibili (21) — sulla reale necessità della ricerca per cui firmano il consenso. Dovrebbero essere di adeguata potenza statistica e utilizzare nel gruppo di controllo il miglior trattamento già disponibile. Dovrebbero sempre essere registrati in banche dati a pubblico accesso riportando tutti i dettagli richiesti. Dovrebbero evitare di affidare allo sponsor la proprietà dei dati, che dovrebbero essere sempre resi pubblici, anche in forma grezza.

Il 12° Rapporto Nazionale su “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia” ha riportato che nel periodo 2008-2012 sono state approvate in Italia 3.684 sperimentazioni cliniche, di cui 1.381 (37.5%) finanziate da promotori no-profit (22). A tal proposito, la legge che nel 2004 ha istituito l’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) chiedeva alle aziende farmaceutiche di contribuire con il 5% delle spese promozionali a un fondo da destinare in parte a un programma di ricerca indipendente sui farmaci. Attraverso questo programma l’AIFA ha finanziato 207 progetti di ricerca con quasi 100 milioni di euro negli anni 2005, 2006, 2007, 2008 e 2010, mentre non si conoscono ancora i risultati del bando 2012, l’ultimo a essere pubblicato.
Recentemente, numerose istituzioni di ricerca hanno chiesto a gran voce sia di completare la valutazione del bando 2012, sia di riprendere il programma di ricerca indipendente, fondamentale per valutare l’efficacia di interventi sanitari trascurati dall’industria (23). Questo appello, ripreso anche dal British Medical Journal (24), è stata anche oggetto di una interrogazione parlamentare (25) da cui sono emersi l’impegno dell’AIFA a completare la valutazione del bando 2012 e la disponibilità per la ricerca indipendente di circa 38 milioni di euro relativi agli anni 2010-2015 e mai utilizzati (26). Tuttavia, alcune risposte del sottosegretario alla Salute non hanno convinto né i ricercatori (27), né la senatrice Dirindin (28) prima firmataria dell’interrogazione.

Consapevoli che è indispensabile ripristinare la cadenza annuale del programma di ricerca indipendente AIFA, che rappresenta una straordinaria opportunità per ricercatori, professionisti sanitari e pazienti, le evidenze accumulate negli ultimi anni sugli sprechi della ricerca suggeriscono che è altrettanto fondamentale conoscere il “fato” degli studi finanziati. Infatti, come ha riportato nel gennaio 2014 The Lancet, con la serie Research: increasing value, reducing waste (29), la maggior parte delle risorse investite nella ricerca biomedica non migliora l’assistenza sanitaria né la salute delle popolazioni (30), perché il sistema genera ingenti sprechi a 5 livelli: la definizione delle priorità della ricerca (20), le metodologie di pianificazione, conduzione e analisi statistica (31), il processo di gestione e regolamentazione della ricerca (32), l’accessibilità a tutti i dati raccolti dalla ricerca (33) e la reale utilizzabilità dei risultati (34).

In linea con queste evidenze, la domanda sorge spontanea: quanti tra i 207 progetti finanziati dal programma di ricerca indipendente AIFA sono stati pubblicati e quanti invece non lo sono perché ancora corso, interrotti o non pubblicati?

A questo interrogativo intende rispondere il progetto di ricerca promosso dalla Fondazione GIMBE “Ricerca indipendente sui farmaci in Italia: studio cross-sectional sui progetti finanziati dall’AIFA”. Oltre a fornire informazioni sul “fato” della ricerca finanziata con fondi pubblici, al momento della riattivazione del programma di ricerca indipendente, i risultati potrebbero essere utilizzati per rimodulare i criteri di selezione dei progetti e le modalità per erogare le tranche del finanziamento, al fine di massimizzare il value e ridurre gli sprechi della ricerca indipendente. Infatti, in un’era di risorse sempre più limitate le Istituzioni pubbliche non possono più limitarsi a finanziare progetti di ricerca, ma devono costruire nuove alleanze con i ricercatori al fine di garantire la pubblicazione di evidenze rilevanti per la pratica clinica e indispensabili per la sostenibilità del servizio sanitario.

In occasione della 10a Conferenza Nazionale la Fondazione GIMBE ha assegnato la borsa di studio “Gioacchino Cartabellotta” al dott. Corrado Iacono per la realizzazione del progetto: lo studio, che coinvolgerà alcuni ricercatori internazionali, sarà realizzato in collaborazione con l’AIFA che renderà disponibili i dati necessari, senza alcun onere finanziario.

È giunto il momento di capire se è più etico non finanziare la ricerca indipendente oppure aver finanziato per anni studi che non hanno portato alcun beneficio al nostro SSN!