L’incidenza della tubercolosi (TBC) nel Regno Unito rimane elevata rispetto ad altri paesi dell’Europa occidentale (1): questa patologia colpisce in maniera particolare gruppi emarginati, quali soggetti senza fissa dimora o che risiedono in abitazioni di fortuna, che appartengono alle classi più povere, con problemi di droga e persone provenienti da paesi ad elevata incidenza di TBC (2). Tuttavia, molti casi sono prevenibili con misure di sanità pubblica e la maggior parte dei pazienti con TBC possono essere trattati. Questo articolo sintetizza le più recenti raccomandazioni del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sulla diagnosi, gestione e prevenzione della TBC (1). Questa linea guida aggiorna quella del 2011 (3) e integra la linea guida di sanità pubblica sull’identificazione e gestione della TBC nei gruppi emarginati (4).
Le raccomandazioni del NICE sono basate su una revisione sistematica delle migliori evidenze disponibili e sull’esplicita considerazione della costo-efficacia degli interventi sanitari. Quando le evidenze sono limitate, le raccomandazioni si basano sull’esperienza del gruppo che ha prodotto la linea guida — Guidelines Development Group (GDG) — e sulle norme di buona pratica clinica. I livelli di evidenza delle raccomandazioni cliniche sono indicati in corsivo tra parentesi quadre.
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Box. Glossario
TBC attiva: infezione da Mycobacterium tubercolosis complex, dove i micobatteri sono in crescita e provocano sintomi e segni della malattia tubercolare.
TBC latente: infezione da Mycobacterium tubercolosis complex dove batteri vivi non causano TBC attiva.
Paese ad elevata incidenza: >40 casi/anno per 100.000 abitanti (5).
Test Mantoux: test cutaneo in cui viene iniettata la tubercolina per via intradermica. Il sito di iniezione viene esaminato dopo 2-3 giorni per i segni di una reazione cutanea locale (indurimento). Indipendentemente dalla storia BCG, il test Mantoux è positivo se il diametro trasversale della zona di indurimento è ≥5 mm.
IGRA test: test per la diagnosi di TBC latente basato sulla risposta leucocitaria agli antigeni TBC.
Test di amplificazione dell’acido nucleico (NAAT): rileva frammenti di acido nucleico e permette una diagnosi rapida e specifica di Mycobacterium tubercolosis complex da diversi campioni.
TBC multifarmaco-resistente: TBC resistente a isoniazide e rifampicina, con o senza altre resistenze.
Interruzione del trattamento: interruzione nella prescrizione della terapia antitubercolare per ≥2 settimane nella fase iniziale, oppure mancata assunzione intermittente di oltre il 20% del dosaggio prescritto.
Osservazione diretta della terapia (DOT): un professionista sanitario esperto o altra figura non professionale adeguatamente formata somministra la terapia prescritta e osserva il paziente mentre assume ogni singola dose.
TBC case manager: professionista individuato dal servizio per TBC, responsabile di completare l’iter diagnostico e documentarne gli esiti, di monitorare e far completare il regime terapeutico appropriato e di identificare, valutare e trattare i contatti. |
1. Diagnosi di infezione latente
Il box 1 riporta i princìpi generali per l’identificazione dell’infezione latente.
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Box 1. Identificazione dell’infezione latente
- Proporre il test per la TBC a: contatti stretti di soggetti con TBC polmonare o laringea, soggetti immunocompromessi ad alto rischio di TBC, immigrati provenienti da paesi ad alta incidenza che richiedono assistenza sanitaria.
- 65 anni è il limite massimo di età per eseguire test diagnostici e trattare l’infezione latente.
- In tutti i pazienti, indipendentemente dalla storia vaccinale con BCG, considerare positivo il test Mantoux se l’indurimento cutaneo è ≥5 mm.
- In caso di risultato positivo al test per l’infezione latente, valutare per TBC attiva; se la valutazione è negativa, prescrivere la terapia per l’infezione da TBC latente.
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1.1. Bambini e giovani che sono stati a stretto contatto con casi di tubercolosi
- Per i bambini di età <2 anni che sono stati a stretto contatto con soggetti affetti con TBC polmonare o laringea fare riferimento alla figura 1. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa ad elevata, su un’analisi economica e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Eseguire il test Mantoux a soggetti di etĂ compresa tra 2 e 17 anni, che sono stati a stretto contatto con soggetti con TBC polmonare o laringea. Se negativo, dopo 6 settimane eseguire il test IGRA (interferon γ release assay) e ripetere il test Mantoux. [Raccomandazione basata su evidenze di qualitĂ da bassa ad elevata, su un’analisi economica e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Considerare esclusivamente l’IGRA test nei bambini e nei giovani se il test Mantoux è indisponibile o non fattibile, incluse le situazioni in cui è necessario effettuare il test su un numero elevato di soggetti. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa ad elevata, su un’analisi economica e sull’esperienza e opinione del GDG]
1.2. Soggetti immunocompromessi
- Effettuare una valutazione specialistica in bambini e giovani immunocompromessi a rischio di TBC. [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Negli adulti gravemente immunocompromessi a rischio di TBC (inclusi i soggetti HIV-positivi e CD4 <200×106 cellule/L o sottoposti a trapianto di organo solido o allogenico di cellule staminali), eseguire l’IGRA test e il test Mantoux. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa ad elevata, su un’analisi economica e sull’esperienza e opinione del GDG]
- Per le altre categorie di adulti immunocompromessi a rischio di TBC, considerare l’esecuzione dell’IGRA test da solo o associato al test Mantoux. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa ad elevata, su un’analisi economica e sull’esperienza e opinione del GDG]
1.3. Immigrati da paesi ad elevata incidenza
- Eseguire il test Mantoux o, se non disponibile, l’IGRA test. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa ad elevata, su un’analisi economica e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
2. Diagnosi di malattia tubercolare attiva (tabella)
- Richiedere il test rapido di amplificazione dell’acido nucleico - nucleic acid amplification test (NAAT) — per il Mycobacterium tubercolosis complex sul campione primario se:
- c’è il sospetto clinico di TBC
- il soggetto è HIV-positivo
- il test rapido potrebbe modificare la terapia
- si prevede di testare un elevato numero di contatti del caso
[Raccomandazione basata su studi trasversali di qualità molto bassa e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- In soggetti di etĂ ≤15 anni solitamente è necessario un solo NAAT per tipologia di campione (es. espettorato spontaneo, indotto o lavaggio gastrico). [Raccomandazione basata su studi trasversali di qualitĂ da molto bassa a moderata e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- In caso di diagnosi di TBC attiva, informare chi di competenza per valutare la necessità di tracciare tempestivamente i contatti e disporre le misure di controllo dell’infezione (box 2). [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
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Box 2. Misure di controllo dell’infezione
- Minimizzare numero e durata degli accessi ambulatoriali dei soggetti con TBC considerati contagiosi.
- Sistemare in stanza singola i soggetti con TBC polmonare o laringea sospetta o accertata e che dovranno essere ospedalizzati. Se non è possibile, ridurre al minimo i tempi di attesa del soggetto, anche definendo prioritaria la loro assistenza rispetto ad altri pazienti.
- Non ricoverare i soggetti con TBC sospetta o confermata in un reparto dove sono presenti pazienti immunocompromessi.
- Informare i pazienti ospedalizzati con TBC polmonare o laringea sospetta o accertata della necessità di indossare una mascherina ogni volta che lasciano la loro stanza, per almeno 2 settimane dopo l’inizio del trattamento.
- Fornire ai pazienti consigli su semplici misure igieniche (es. coprire bocca e naso con un fazzoletto di carta quando si tossisce o starnutisce e di buttarlo nel cestino dei rifiuti)
- Assistere in una camera a pressione negativa i soggetti ad alto rischio di TBC multifarmaco-resistente.
- Personale e visitatori devono indossare maschere FFP3 sul viso durante il contatto con una persona con TBC multifarmaco-resistente sospetta o nota durante il periodo di contagiositĂ .
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3. Tubercolosi multifarmaco-resistente
- Richiedere il NAAT per la resistenza alla rifampicina se esistono fattori di rischio per resistenze multi-farmaco:
- pregressa terapia farmacologica per TBC, in particolare con scarsa aderenza
- contatto con un caso noto di TBC multifarmaco-resistente
- nascita o residenza in un paese identificato dall’OMS con percentuale elevata (≥5%) di nuovi casi di TBC multifarmaco-resistenti 5 (figura 2).
[Raccomandazione basata su studi trasversali di qualità bassa e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Iniziare le misure di controllo dell’infezione (box 2) [Raccomandazione basata su studi trasversali di qualità bassa e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Se il NAAT per la resistenza alla rifampicina è positivo:
- continuare con le misure di controllo dell’infezione sino a quando non sia stata esclusa la malattia tubercolare polmonare o laringea.
- affidare il trattamento ad un team multidisciplinare esperto nella gestione di TBC multifarmaco-resistente.
- prescrivere terapia con almeno sei farmaci a cui il micobatterio è verosimilmente sensibile.
- testare la resistenza ai farmaci di seconda linea.
[Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
4. Trattamento dell’infezione latente
- Trattare i soggetti con TBC latente, compresi quelli HIV-positivi o di etĂ <65 anni, con:
- 3 mesi di isoniazide (con piridossina) e rifampicina, oppure
- 6 mesi di isoniazide (con piridossina)
[Raccomandazione basata su network meta-analisi di trial clinici controllati randomizzati di qualità molto bassa, su un’analisi economica e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Scegliere il regime terapeutico in base alle caratteristiche cliniche del soggetto: es. 3 mesi di isoniazide (con piridossina) e rifampicina se c’è rischio di epatotossicità , oppure 6 mesi di isoniazide (con piridossina) in caso di possibili interazioni con le rifamicine (es. in soggetti HIV-positivi o sottoposti a trapianto). [Raccomandazione basata su network meta-analisi di trial clinici controllati randomizzati di qualità molto bassa, su un’analisi economica e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Se i soggetti a rischio di sviluppare TBC attiva (box 3) non sono mai stati trattati per qualsiasi motivo per TBC latente, informarli dei rischi e dei sintomi della TBC. [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
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Box 3. Soggetti a rischio di sviluppare tubercolosi attiva
- Soggetti HIV-positivi, affetti da diabete, silicosi, malattia renale cronica o emodializzati.
- Bambini di etĂ <5 anni.
- Soggetti con iperconsumo di alcool o tossicodipendenti.
- Pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
- Pazienti affetti da neoplasie ematologiche maligne o sottoposti a chemioterapia.
- Pazienti sottoposti a gastrectomia o bypass digiuno-ileale.
- Pazienti in terapia con fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) o altri agenti biologici.
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5. Trattamento della malattia attiva
- Se le caratteristiche cliniche sono compatibili con una diagnosi di TBC, iniziare il trattamento (box 4) senza attendere i risultati delle colture e continuare il regime terapeutico avviato anche se le successive colture risultano negative. [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
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Box 4. Schema terapeutico per la tubercolosi attiva
- Ai soggetti con TBC attiva senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale, prescrivere:
- Isoniazide (con piridossina), rifampicina, pirazinamide e etambutolo per 2 mesi, quindi
- Isoniazide (con piridossina) e rifampicina per altri 4 mesi
- Ai soggetti con TBC attiva del sistema nervoso centrale, prescrivere:
- Isoniazide (con piridossina), rifampicina, pirazinamide e etambutolo per 2 mesi, quindi
- Isoniazide (con piridossina) e rifampicina per altri 10 mesi
- Modificare il regime terapeutico in base al test di sensibilitĂ ai farmaci
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6. Compliance
- I TBC case manager dovrebbero sviluppare per i pazienti con diagnosi di TBC un piano di assistenza socio-sanitaria e sostenerli nel completare la terapia con successo. In particolare dovrebbero:
- eseguire una valutazione del rischio in tutti i soggetti con TBC per identificare i loro bisogno e se occorre potenziare la gestione del caso (pacchetto terapeutico personalizzato che include azioni di supporto quali l’osservazione
- diretta della terapia — directly observed therapy (DOT) (box 5)
- educare il soggetto sulla TBC e sul suo trattamento
- sviluppare un piano di assistenza individuale condiviso con il paziente
- ottenere il consenso del paziente al piano e concordare una data di rivalutazione
- coordinare la pianificazione della dimissione, in particolare per le persone in DOT
- individuare appropriate modalitĂ di supporto da parte di colleghi e organizzazioni di volontariato
[Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa ad elevata e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Il team multidisciplinare dovrebbe implementare ulteriori strategie (box 6) per incoraggiare i soggetti a seguire il piano terapeutico e prevenire l’interruzione precoce del trattamento. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa ad elevata e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
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Box 5. Potenziare il case management della tubercolosi
- Pacchetto di supporto terapeutico su misura per i soggetti con bisogni clinici o sociali complessi
- Offrire la DOT ai pazienti che:
- non aderiscono al trattamento (o non lo hanno fatto in passato)
- hanno una storia di terapia pregressa per TBC
- hanno una storia di assenza di fissa dimora, droga o abuso di alcol
- sono detenuti in carcere o lo sono stati negli ultimi cinque anni
- hanno un disturbo psichiatrico maggiore, di memoria o cognitivo
- sono in una fase di negazione della diagnosi TBC
- sono affetti da una forma di TBC multifarmaco-resistente
- hanno richiesto DOT, dopo una discussione con il team multidisciplinare
- non sono in condizioni da assumere in autonomia il trattamento
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Box 6. Strategie per incoraggiare la compliance
- Potenziamento del case management, compresa DOT
- Uso di reminder: lettere, informazioni cartacee, telefonate, SMS e app utilizzando un linguaggio appropriato
- Counselling di educazione alla salute e interviste centrate sul paziente
- Materiale informativo personalizzato evidence-based
- Visite domiciliari
- Esami delle urine random e altri sistemi per monitorare l’aderenza terapeutica (es. conteggio pillole)
- Accesso gratuito al trattamento della TBC e informazioni sui criteri di esenzione per patologia
- Assistenza sociale e psicologica, inclusa la gestione del caso a livello culturale e sostegno sociale piĂą ampio
- Consulenza e sostegno a genitori e caregiver
- Incentivi e facilitazioni per aiutare i pazienti a seguire il regime terapeutico
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7. Riprendere la terapia dopo interruzione per effetti avversi
- Nei soggetti che hanno interrotto la terapia per epatotossicitĂ farmaco-indotta, valutare altre possibili cause di epatite acuta. Attendere fino a quando i livelli di transaminasi e bilirubina diminuiscono e i sintomi da epatotossicitĂ si sono risolti, quindi reintrodurre in sequenza ciascuno dei farmaci anti-TBC a dosaggio pieno per un periodo ≤10 giorni, iniziando con etambutolo e isoniazide o rifampicina. [Raccomandazione basata su evidenze di qualitĂ molto bassa e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Nei soggetti con forme severe o altamente contagiose che devono interrompere la terapia standard a causa di reazioni avverse, considerare di continuare il trattamento:
- in caso di effetti epatotossici con una combinazione di almeno due farmaci antitubercolari a bassa epatotossicitĂ e monitoraggio da parte di un epatologo per valutare ulteriori reazioni
- in caso di reazioni cutanee, una combinazione di almeno due farmaci antitubercolari a basso rischio di reazioni cutanee e monitoraggio da parte di un dermatologo per valutare ulteriori reazioni
[Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
8. Vaccinazione BCG nei gruppi eleggibili
- Per migliorare la campagna vaccinale, identificare i gruppi eleggibili6 in modo opportunistico: nuovi iscritti alla medicina generale e ai pediatri di libera scelta, servizi prenatali, altri punti di contatto con servizi specialistiche; accessi al sistema scolastico; associazioni e organizzazioni di volontariato; indagini sui contatti. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa ad elevata, e sull’esperienza e opinione del GDG]
- Nell’ambito delle cure primarie:
- educare e supportare i professionisti, aumentando la consapevolezza sulle linee guida e sui soggetti a rischio e promuovere la vaccinazione BCG e i test per la TBC nei gruppi eleggibili
- integrare i reminder nei computer utilizzati dai professionisti
- considerare gli incentivi finanziari
- utilizzare reminder scritti, telefonate, SMS, o una loro combinazione per le convocazioni (“obblighi vaccinali”) e i richiami (“vaccinazioni in ritardo”)
[Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa ad elevata, e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Utilizzare reminder nei sistemi intranet dei servizi materno-infantili. [Raccomandazione basata su evidenze di bassa qualità e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Vaccinare se possibile i neonati ad aumentato rischio di TBC prima della dimissione dall’ospedale o prima dell’affidamento dall’ostetricia alle cure primarie. Altrimenti, vaccinare subito dopo (es. al controllo postnatale di 6 settimane). [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
- Professionisti sanitari e/o operatori non sanitari adeguatamente formati dovrebbero effettuare visite domiciliari per offrire informazioni e consigli ai soggetti più svantaggiati sull’importanza dell’immunizzazione. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da moderata ad alta e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
9. Potenziali ostacoli all’implementazione
Un utilizzo più diffuso del NAAT potrebbe richiedere di rivedere le pratiche dei laboratori per la diagnosi di TBC, così come investimenti nella formazione e nei servizi richiesti. Qualora ciò non sia possibile, sarà necessario definire collaborazioni con altri laboratori. La linea guida enfatizza il ruolo degli “specialisti”, intesi sia come singoli medici o come team multidisciplinari, in particolare per il trattamento di bambini, per la gestione della TBC in presenza di comorbidità e per la gestione della TBC multifarmaco-resistente. Possono essere necessarie collaborazioni con altri centri o servizi di consulenza specialistici per assicurare che le indicazioni dello specialista siano disponibili a tutti i pazienti.
10. Raccomandazioni per la ricerca futura
- Nei soggetti con sospetto di TBC, quale è l’efficacia e la costo-efficacia di un utilizzo del NAAT esteso basato sul rischio?
- Indipendentemente da fattori culturali, quali altri test diagnostici o combinazioni di test permettono una diagnosi accurata di TBC respiratoria attiva in bambini e giovani con sospetta TBC attiva?
- Per la TBC isoniazide-resistente, quale è il trattamento più efficace per ridurre mortalità e morbilità ?
- Quali effetti produce l’isolamento sulla qualità della vita dei soggetti in trattamento per TBC?
- Per i soggetti con TBC attiva sensibile al trattamento che devono interrompere la terapia a causa di eventi avversi, in particolare epatotossicità , quale approccio per riprendere il trattamento è più efficace nel ridurre mortalità e morbilità ?
